编者按：

运动是改善2型糖尿病（T2DM）和代谢健康的基石性干预手段，但其分子机制仍有许多未解之处。在第62届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2026）“解码运动的分子反应”口头报告专题中，6项研究分别聚焦骨骼肌线粒体自噬、脂肪与肌肉的代谢对话、酮体代谢调控、肌源性代谢因子、机械敏感通道以及多囊卵巢综合征（PCOS）骨骼肌细胞图谱，展示了运动影响代谢健康的最新分子证据。

运动后脂质堆积的“清道夫”失灵了

T2DM的特征包括骨骼肌线粒体含量降低和肌细胞内脂质积累增加。运动可提高线粒体含量和脂质氧化，从而改善代谢健康。此外，“运动员悖论”——耐力运动员虽具有较高的肌细胞内脂质水平，却表现出改善的胰岛素敏感性——提示运动既是治疗策略，也是研究脂质代谢的重要模型。运动后，骨骼肌需迅速清除受损线粒体，以维持代谢功能。Stocks等人[1]旨在鉴定运动代谢获益背后的分子机制，并评估这些机制在T2DM中是否仍然完整。

该研究对92例伴或不伴T2DM的个体实施单次自行车运动，并在静息、运动后即刻及恢复3小时3个时间点采集股外侧肌活检，进行转录组学、蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和代谢组学分析，共定量20 923个转录本、4366种蛋白质、30 788个磷酸化位点和895种代谢物。多组学分析发现，T2DM个体运动后出现脂质积累，包括神经酰胺种类增加，伴随酰基肉碱和乙酰辅酶A羧化酶磷酸化升高，提示脂质供应与氧化能力不匹配。T2DM个体线粒体蛋白含量降低5%（P=6.7×10-3），且运动后线粒体蛋白减少反应受损。多组学因子分析将脂质积累与线粒体自噬受损联系起来；在人骨骼肌细胞中阻断自噬，也可重现T2DM中的脂质积累现象。

这些结果揭示了线粒体运动反应减弱与脂质积累之间的机制联系，突出了骨骼肌代谢的一个关键缺陷。理解这些失调通路，可能有助于优化运动干预，并指导改善T2DM代谢健康的补充策略。

脂肪组织竟是运动改善血糖的“关键推手”

Rab GTP酶激活蛋白TBC1D4调节白色脂肪组织和骨骼肌中的葡萄糖和脂质代谢，其肌肉特异性亚型功能丧失突变会导致显著餐后高血糖，且可通过体力活动改善。虽然这提示骨骼肌是主要受损部位，但运动诱导代谢改善的组织特异性机制仍不清楚。Tautz等人[2]利用全身性、脂肪细胞特异性和肌肉特异性Tbc1d4敲除小鼠，结合5周跑台训练，分析脂肪组织和骨骼肌对运动诱导血糖改善的相对贡献。

结果显示，高脂饮食（HFD）条件下，久坐使脂肪细胞特异性Tbc1d4敲除小鼠餐后血糖高达482±12 mg/dl（vs对照258±11 mg/dl，P<0.0001），运动使该指标下降9%（P=0.008）；肌肉特异性Tbc1d4敲除小鼠中，运动使餐后血糖下降20%（P=0.012），但脂肪细胞特异性Tbc1d4敲除小鼠中运动未能改善血糖。值得注意的是，白色脂肪组织胰岛素刺激的葡萄糖摄取（ISGU）在敲除小鼠中严重受损（降低66%，P<0.0001），训练后完全恢复，而骨骼肌中仅适度改善。分泌组分析从比目鱼肌中鉴定出1265种分泌蛋白、从趾长伸肌中鉴定出1373种，其中分别有130种和104种蛋白质在收缩的野生型与敲除肌肉之间差异表达，包括此前报道存在于细胞外囊泡中的CDC42和ARP2/3复合体成员，与GLUT4转位增加一致。

该研究表明，运动通过组织特异性代谢重编程克服Tbc1d4缺陷小鼠中遗传决定的餐后高血糖。尽管在人类中主要是肌肉相关损伤，但在小鼠中脂肪组织成为增强血糖控制的关键效应器。因此，葡萄糖摄取恢复及相关的GLUT4重塑是血糖改善的主要驱动因素。这些发现重新定义脂肪-肌肉串扰为TBC1D4相关血糖异常的中心机制，并强调其作为治疗和生活方式干预靶点。

喝下酮单酯，运动时血糖为何更低？

循环游离脂肪酸（FFA）升高会促进胰岛素抵抗，使FFA介导的脂毒性成为T2DM发病机制的中心机制。外源性酮单酯摄入升高β-羟丁酸（BHB）并抑制脂肪组织脂解，有效以酮体替代循环FFA。尽管FFA抑制与胰岛素敏感性改善之间存在明确联系，但外源性酮症对全身葡萄糖周转的影响仍研究不足。Andersen等人[3]在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验中，观察急性酮单酯摄入对12例年轻（中位年龄23岁）和12例老年（中位年龄70岁）健康男性静息及运动期间血糖代谢的影响。

结果显示，摄入酮单酯后，两组血BHB升至2~4 mM，血浆FFA从约0.6 mM降至约0.1 mM（P<0.001）。在所有测试条件下，酮单酯组血浆葡萄糖水平持续比安慰剂组低约0.5 mM（P<0.001），两组间降糖效应无差异。尽管葡萄糖浓度降低，年轻参与者次极量运动期间的内源性葡萄糖生成（治疗P=0.86）和葡萄糖消失率（治疗P=0.65）均未改变，表明葡萄糖通量在较低设定点得以维持。酮单酯摄入还使棕榈酸通量降低约0.2 mmol·min-1（P<0.001）。能量来源分析显示，酮症状态下仅33%（95%CI：16%~49%）的能量消耗由循环葡萄糖、游离脂肪酸和蛋白质解释，而安慰剂组为65%（95%CI：52%~79%），提示酮症期间能量来源转向酮体氧化等底物。

研究者认为，急性酮单酯摄入在年轻和老年男性静息和运动期间一致降低血浆葡萄糖约0.5 mM，同时内源性葡萄糖生成得以维持，提示无低血糖风险。降糖效应可能反映继发于FFA抑制的胰岛素敏感性增强，而非葡萄糖通量改变。这些发现支持外源性酮症通过调节脂质可利用性作为胰岛素增敏干预的潜力，值得在胰岛素抵抗和T2DM人群中研究。

运动产生的代谢因子，能对抗糖尿病性肌肉衰退？

T2DM与骨骼肌功能障碍相关，其特征为线粒体质量、功能和含量降低，以及对肌肉结构的病理影响，共同导致运动不耐受以及肌肉质量和力量下降。运动是预防或治疗T2DM的有效干预措施。运动反应性肌因子，即肌肉来源的内分泌信号，参与运动的全身适应和健康获益。Roberts等人既往研究发现运动训练驱动骨骼肌分泌β-氨基异丁酸（BAIBA），可增加肝脏β-氧化和皮下脂肪棕色化。此次展示的最新研究[4]在HFD诱导的T2DM小鼠模型中给予100 mg/kg/d BAIBA治疗14周。

结果显示，BAIBA治疗改善了糖尿病小鼠24小时跑动能力（HFD组412±72转 vs. HFD+BAIBA组673±99转，P=0.04），并完全挽救了明期运动反应受损。BAIBA还增加了比目鱼肌、胫骨前肌和趾长伸肌的肌肉质量（比目鱼肌：HFD组10.2±1.5 mg vs. HFD+BAIBA组11.6±1.2 mg，P=0.02），防止了HFD喂养导致的比目鱼肌Ⅰ型和Ⅱa型肌纤维减少。功能方面，BAIBA治疗挽救了HFD诱导的肌肉收缩功能障碍并改善抗疲劳能力（240秒时，HFD组为20.6%±1.8%初始力 vs. HFD+BAIBA组27.1±2.3%初始力，P=0.0）。高分辨率呼吸测量显示BAIBA增强了比目鱼肌线粒体呼吸功能，机制上需要PPARδ和Mas相关G蛋白偶联受体D参与。

结论指出，BAIBA挽救病理性肌肉重塑和线粒体功能障碍，从而改善T2DM小鼠模型的收缩抗疲劳能力和自愿运动能力。

机械力感受器Piezo1：运动增肌的“开关”？

肌肉质量调节是葡萄糖代谢的关键决定因素。Inoue等人此前已证明肌纤维特异性缺失机械敏感性膜Ca²⁺通道Piezo1会抑制运动诱导的肌肉肥大，表明该蛋白在肌肉质量调节中起关键作用。为进一步阐明Piezo1在肌肉质量调节中的作用，该团队[5]研究了小鼠肌纤维特异性过表达的效果。

结果发现，肌纤维特异性急性过表达Piezo1 4周，即增加骨骼肌质量和肌纤维横截面积，基础状态下蛋白质合成率升高，与肌细胞融合（Mymk、Mymx）和细胞外基质重塑（Col1a1、Col3a1、Fn1、Tnc、Mmp14）相关的基因上调，而肌肉生长抑制素（Mstn）表达受抑制。单核RNA测序显示，Piezo1在肌纤维中占骨骼肌总Piezo1的约55%，且选择性富集于Ⅱb型、未成熟和重塑肌纤维亚群，并非均匀分布。研究团队还对健康成人运动前后骨骼肌公开RNA测序数据进行了荟萃分析（14个BioProjects，533个数据集），发现运动后骨骼肌Piezo1表达增加（效应量0.34，95%CI：0.15~0.54），其中高强度间歇训练增幅最明确（效应量0.53，95%CI：0.29~0.77），而抗阻运动（效应量0.18）和耐力运动（效应量0.18）变化较温和。

该研究表明，Piezo1是运动诱导肌肉肥大的生理调节因子，也是肌肉增强干预的潜在治疗靶点。这种机械敏感分子并非在所有肌纤维中均匀作用，而是优先参与特定亚群。

PCOS的骨骼肌“细胞地图”

PCOS影响全球约15%的女性，以高雄激素血症和不孕为特征，并与合并症如胰岛素抵抗（约75%）、2型糖尿病（40岁前发病率>40%）和心血管疾病相关，但其骨骼肌的细胞类型特异性改变尚未被充分表征。Gorsek Sparovec等人[6]对PCOS女性（n=10）基线及16周二甲双胍治疗后（n=5）的股外侧肌活检进行单核RNA测序分析，并与年龄、体重和BMI相似的对照（n=4）比较。

分析72 247个细胞核，鉴定出8种主要细胞类型。PCOS肌纤维呈现纤维类型特异性代谢损伤，包括葡萄糖处理受损、线粒体功能障碍和对脂肪酸氧化依赖增加。纤维脂肪生成祖细胞（FAPs）是最失调的群体，GPC3+和MME+亚型显示促纤维化重编程，伴TGF-β信号增强和FAPs-肌纤维通讯增加。二甲双胍选择性地逆转了特定细胞群体中的转录失调，主要靶向FAPs。体外实验中，PCOS肌管基础呼吸（5.2±2.8 pmol/min/µg vs. 22.3±8.9 pmol/min/µg，P<0.006）和最大呼吸（12.4±7.6 pmol/min/µg vs. 36.6±10.2 pmol/min/µg，P<0.001）均显著低于对照，证实持续性线粒体功能障碍；而两组间葡萄糖摄取相当，表明PCOS骨骼肌仍具代谢可塑性。系统性胰岛素抵抗和雄激素过多与肌纤维和FAPs中的转录失调相关，直接将内分泌失衡与促纤维化组织重塑联系起来。

因此，本研究鉴定了PCOS的细胞类型特异性改变以及二甲双胍治疗骨骼肌的细胞类型特异性机制，揭示了治疗骨骼肌功能障碍的新疗法的潜在治疗靶点。

这6项研究从不同层面揭示了运动影响代谢健康的分子机制：从T2DM骨骼肌中线粒体自噬受损导致的脂质堆积，到脂肪组织与肌肉之间的代谢串扰；从外源性酮体对运动期间血糖的调节，到内源性代谢因子BAIBA对肌肉功能的保护；从机械敏感通道Piezo1对运动性肌肉肥大的调控，到PCOS骨骼肌的细胞类型特异性改变及二甲双胍的靶向效应。这些发现为理解运动代谢获益机制和开发针对性干预策略提供了参考。

参考文献

1. B. Stocks, et al. Mitophagy as a regulator of post-exercise lipid handling in skeletal

muscle of individuals with type 2 diabetes. EASD2026; OP 14.

2. M. Tautz, et al. Dissecting adipose and muscle contributions to exercise-induced glycaemic improvement in TBC1D4 deficiency. EASD2026; OP 14.

3. O. E. Andersen, et al. Acute ketone monoester ingestion lowers plasma glucose and suppresses lipolysis without altering glucose turnover during exercise in young and older men. EASD2026; OP 14.

4. L. D. Roberts, et al. The exercise-regulated skeletal muscle-derived metabokine betaaminoisobutyric acid protects against diabetes-induced exercise intolerance and muscle dysfunction. EASD2026; OP 14.

5. T. Inoue, et al. Piezo1 regulates exercise-induced skeletal muscle hypertrophy: evidence from myofiber-specific overexpression and human RNA-seq analysis. EASD2026; OP 14.

6. T. Gorsek Sparovec, et al. Cell-type-resolved transcriptomic map of skeletal muscle in women

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